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UE3 Pharmacologie

Professeur S. Mourah

Le Mercredi 21 Février 2018

fr-FRRonéotypeur : Thomas Garanto

Ronéoficheur : Lilian Allalou

Cours 2 :

Les cibles des médicaments

ligne. La prof le fonctionnement des grands types de récepteurs (RCPG, Tyrosine kinase) avant tout. 2/13

SOMMAIRE

I. Généralités

A. Médicaments

a. Définition b. Protéines cibles c. Répartition

B. Types de ligands

a. Les agonistes b. Les antagonistes

II. Récepteurs cibles des médicaments

A. Récepteurs canaux ioniques

B. Récepteurs couplés à une protéine G

C. Récepteurs enzymatiques

D. Récepteurs nucléaires

III. Enzymes : Cibles des médicaments

IV.

A. ARN antisens

B. siRNA et microRNA

V. Conclusion

3/13

I. Généralités

A. Médicaments

a) Définition Un médicament généralement pour aller corriger une fonction qui est altérée dans notre corps.

molécule, qui peut avoir plusieurs entités (ion, protéine) et qui va toujours interagir avec

une cible moléculaire le récepteur biologique (ce nécessairement un récepteur

Lorsque le médicament va interagir avec le récepteur cible, cela va entrainer une modification des

propriétés de ce récepteur qui va être effets attendus et indésirables du médicament.

Le génome va coder pour 25 000 gènes, qui vont soit coder directement des protéines, soit des splicing

(épissage) qui vont être cette source de diversité, de part ces 25 000 gènes et coder pour 300 à 400 000

protéines, avec toute les déclinaisons et modifications des protéines possibles (maturation, transcription,

traduction et modification)

Il ny a que poignée de ces centaines de milliers de protéines qui sont associées à des altérations et

des pathologies, et qui vont donc être la cible de médicaments. b) Protéines cibles Les médicaments vont cibler 4 types de protéines régulatrices au niveau de la cellule : -Les enzymes (ex : Aspirine inhibe la Cyclooxygénase, qui est sa cible enzymatique) -Les protéines de transport (ex : le prozac inhibe le transporteur de la sérotonine) -Les canaux ioniques (ex : les anesthésies locales en inhibant les canaux sodiques)

-Les protéines des récepteurs (ex : les antiallergiques qui vont bloquer les récepteurs H1 de

b) Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles

Selon la répartition des médicaments, les ligands des récepteurs couplés aux protéines G, qui sont

omniprésent, représentent 25% des cibles. est attribué aux cibles enzymatiques. On a par la suite des déclinaisons moins importantes en nombre : 15% de ligands des canaux ioniques et

transporteurs, 15% de ligands des récepteurs membranaires (récepteurs à tyrosine kinases) et 10% de

ligands de récepteurs nucléaires (récepteur à la vitamine D, acide rétinoïque)

Il y a 5% de ligands cibles diverses tel que les médicaments qui cibles les protéines des microtubules,

comme la colchicine ou les transporteurs membranaires de composés endogènes

5% de cibles non clairement identifiéesle paracétamol : une fois métabolisé

au niveau du cerveau et va donner des composés lipophiles qui v fonctionne. 4/13

Pour les 7 médicaments par cible en moyenne, on sous-entend là des classes thérapeutiques et pas des

spécialités pharmaceutiques.

B. Types de ligands

Il y a deux grandes classes de ligands : les agonistes et les antagonistes. a) Les agonistes un effet écepteur, qui est similaire à celui attendu avec le ligand physiologique Parmi les agonistes, il y a différentes catégories : - les agonistes endogènes : hormones et agonistes physiologiques normaux, qparfaitement u récepteur

- les agonistes de synthèse : obtenus soit par synthèse chimique, soit par extraction de plantes. Ils

peuvent être des agonistes entiers semblable à celui de , tandis que pour les agonistes partiels il sera inférieur. parfaitement avec le récepteur et va palier complétement au déficit du médiateur, tandis que le partiel va stimuler plus faiblement le récepteur et era diminué. 5/13 b) Les antagonistes Un antagoniste est une molécule qui se fixe sur le récepteur endogène.

Ils se scindent en deux catégories :

- les compétitifs : ils vont essayer de et se disputer cette place. Son a un antagoniste compétitif complet

- les non compétitifs : ils viennent se fixer dans un sillon à cotéest pas le site de liaison de

. Cela entraine une modification conformationnelle du récepteur qui va empêcher niste de se fixer en déplaçant des acides aminés. Lpourra pas exactement diminué.

(3/4 diapos ont été passées à propos des agoniste inverse et antagoniste neutre, la prof les considère

comme non indispensable et surtout pour la culture)

II. Récepteurs cibles des médicaments

On a 4 grandes catégories de cibles de médicaments : 6/13

A. Récepteurs canaux ioniques

a) Description

Les récepteurs à canaux ioniques sont des récepteurs de membrane avec des sous unités qui vont

former un petit cylindre : le canal ionique, et vont être régis par (cations ou anions) Leur temps , suite à la liaison protéine ou acétylcholine, sérotonine, GABA) b) Fonctionnement Les principaux intervenants, les ions, vont modifier électrique au niveau membranaire lors de leur entrée ou sortie, induisant des évènements secondaires. Un exemple type est celui des récepteurs qui vont être acétylcholine : le récepteur est fermé et et va se récepteur (du coté outside)suit une ouverture du canal, une entrée massive du sodium et du calciumpuis ça se referme en à peu

près 1 ms. Lacétylcholine qui a été fixée est recyclée pour être réutilisée ensuite

de libération de ce type. Ce concerner les antidépresseurs, avec des évènements primaires et secondaire de libération des ions

Il existe des récepteurs à perméabilité cationiques (laisse passer ce qui est positif) et ceux à perméabilité

anionique (pour le négatif) c) Les récepteurs canaux à perméabilité cationique Ils sont perméables aux cations monovalents et divalents (Na+, K+, Ca2+ et Mg2+) Les principaux récepteurs-canaux excitateurs sont les , essentiellement dans le SNC, dans les ganglions des voies sympathiques et parasympathiques et les muscles squelettiques.

Ils utilisent le schéma de fonctionnement évoqué précédemment, avec une libération massive

acétylcholine dans la fente synaptique (dû à la dépolarisation de la membrane en amont), et cette

acétylcholine va se fixer au récepteur, qui . Le sodium et calcium vont pénétrer par cette voie et

on a une transmission électrique qui dure très peu de temps

Concerne également les récepteurs 5HT3 qui sont les récepteurs à la sérotonine, qui fonctionnent de

la même manière. 7/13

B. Récepteurs couplés aux protéines G

a) Description

Les RCPG ont une région qui contient 7 domaines transmembranaires réunis en cylindre qui va lier

un agoniste (soit la protéine physiologique, soit ) tel que des hormones peptidiques ou des neurotransmetteurs. Ils ne fonctionnent jamais seul et sont couplés à cette protéine G : au moment où il y a phosphorylation ou déphosphorylation . Cette activité induit de nombreux signaux de transduction et médiateurs (peptidiques, lipidiques, des protéases et du calcium) b) Fonctionnement

Ils représentent une très grande classe de récepteur, et pour illustrer leur fonctionnement, on utilise

(épinéphrine) : Sa fixation au niveau du domaine transmembranaire va entrainer une activation de la protéine G en

transformant le GDP en GTP, qui activer adénylate cyclase, est une enzyme capable de générer de

AMPc .

Cette AMPc va jouer un rôle crucial en activant des enzymes kinases intracytoplasmique, la PKA en kinases en aval, puis .

Les RCPG fonctionnent tous de la même manière et représentent un quart des cibles des médicaments.

c) Exemples Le salbutamol (la Ventoline) : est un beta2 adrénergique agoniste va venir se fixer, tout va se reproduire avec AMPc et la PKA induisant une diminution de la contraction de relaxation des fibres, et une diminution du calcium au niveau du cytoplasme, qui va être dilation des bronches.

Et associé à cette liaison, dans le cas du salbutamol, on a une sortie de potassium qui va entrainer une

hyperpolarisation de la membrane et donc une mise au repos de la cellule. les des récepteurs opioïdes, ayant pour agoniste la morphine, qui sont des récepteurs définis par leur rôle dans la modulation douleur et leur effet antalgique. 8/13

C. Récepteurs enzymatiques

a) Description

Les récepteurs à enzymes, même ne représente que 15% des cibles des médicaments, on un champ

extrêmement large. Ce sont en général des récepteurs qui sont soit activité

enzymatique Tyrosine kinase, ou sont couplés dans leur fonction à une enzyme (pas très loin, à côté

de la membrane)

On distingue :

- les récepteurs à activité Tyrosine kinase, - les récepteurs couplés à des Tyrosine kinase cytosoliques, - les récepteurs à activité Sérine/Thréonine kinase, - et ceux couplés à des Serines/Thréonine kinase cytosoliques. La liaison médiateur-récepteur entraine une régulation la prolifération cellulaire : - des phosphorylations de protéines intracellulaires, - une activation de la transcription, - une traduction en protéine, - et une croissance cellulaire b) Fonctionnement

Les récepteurs à Tyrosine Kinase sont tous fait de la même manière avec deux chaines alpha et deux

chaines beta pour un récepteur qui est activé.

A état normal, on a un récepteur monomérique alpha/beta et quand le ligand vient se fixer, les

monomères se rapprochent et il y a une dimérisation des récepteurs entrainant une activation par

modification conformationnelle de la Tyrosine kinase qui est intrinsèque au récepteur, et une cascade

activation en aval. Par exemple elle se lie au récepteur, le monomère alpha beta se dimérise et la région tyrosine kinase du récepteur va activer tous les médiateurs en amont de RAS : noyau pour induire une transcription prolifération cellulaire insuline ou le VEGF, qui est un médiateur extrêmement important un anticorps

(bévacizumab). L est aussi un médiateur qui va se fixer sur un autre récepteur à Tyrosine kinase,

EGFR, qui est lui aussi ciblé dans le cancer par des anticorps thérapeutiques : le cétuximab.

9/13

Les récepteurs couplés à des Tyrosine Kinase cytosoliques nont activité enzymatique intrinsèque

et jouer le

Leurs médiateurs sont par exemple les hormones de croissance, utilisée dans les retards de croissance,

comme la somatotrophine (hormone de croissance recombinante) ou . c) Les anticorps monoclonaux ciblant les tyrosines kinases

du récepteur : soit on a essayé de bloquer leur ligand, soit un anticorps antirécepteur pour empêcher

que le ligand se fixe, ou bloquer la petite poche de la tyrosine kinase, dans laquelle viens se fixer le

ATP ( inib » : axitinib, sunitinib, qui on

la capacité de bloquer les Tyrosine Kinase au niveau de la poche). récepteur étant la prolifération cellulaire, il thérapeutique dans la recherche contre le cancer, mais pas uniquement lui : - des anticorps anti EGFR, dans les cancers coliques, - des anticorps anti HER, dans le cancer du sein, - et des anticorps anti VEGFR dans le cancer du rein.

D. Récepteurs nucléaires

a) Description

Ces récepteurs sont généralement des facteurs de transcriptions nucléaires, qui se situent dans le

cytosol ou le noyau. Ils vont se lier au ds facteurs et vont augmenter ou diminuer la synthèse des ARN et donc des protéines. Pomédicament doit être lipophile, car il traverse la membrane plasmique de la cellule, puis la membrane nucléaire, pour y accéder. 10/13 Les récepteurs nucléaires constituent une famille dans laquelle on a 4 catégories :

- les récepteurs à stéroïdes, fonctionnant par dimérisation de glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes,

progestérone, et androgènes

- les RXR hétérodimère, se dimérise de façon hétérodimère en associant un RXR (récepteur X

rétinoïde) et un RAR ( , vitamine A) et qui vont lier les hormones thyroïdiennes. - les Dimeric Orphan Receptor, homodimères RXR-RXR, qui vont fixer l rétinoïque mais on ne sait pas très bien comment ils fonctionnent,

- les Monomeric Orphan Receptor, qui nous pas besoin de se dimériser pour fonctionner, et lient des

facteurs de transcriptions comme SF1 b) Fonctionnement

Globalement, ils fonctionnent de la même manière : le médicament supposé être lipophile va traverser

la première membrane plasmique, puis va rencontrer le récepteur généralement dans le cytoplasme

(parfois directement dans le noyau). Quand il le rencontre, il va alors pouvoir passer la membrane nucléaire et arriver dans le noyau pour se fixer sur le promoteur

La liposolubilité est donc très importante

Il y a 50 récepteurs nucléaires qui fonctionnent tous de la même manière avec pour objectif de réguler

de façon up ou de façon down la transcription , et ça va impliquer des régulations diverses et variées

Le récepteur des hormones stéroïdes surrénaliennes dont le médiateur physiologique est aldostérone,

agonistes de synthèse dostérone dans , ou bien antagonistes i vont avoir un rôle HTA par exemple.

Les récepteurs des glucocorticoïdes sont activés par le cortisol et ses dérivés agonistes, qui vont avoir

un effet anti-inflammatoire stéroïdiens

Les récepteurs des

activation de gènes avec un changement des propriétés intrinsèques tradiol

est utilisé au cours de la ménopause thinyloestradiol est souvent associés à des progestatifs

dans les pilules contraceptives Les sont capables cellulaire, on a besoin de bloquer ces effets dans les cancers du seintamoxifen, qui est un antagoniste compétitif des ans prolifération. 11/13

III. Enzymes : cibles des médicaments

Au moins 25% des médicaments actuels sont des inhibiteurs ou plus rarement des activateurs

enzymatiques. On dénombre plusieurs inhibiteurs enzymatiques utilisant différents procédés :

- les hypocholestérolémiants, vont venir bloquer directement une enzyme qui est réductase - acétylsalicylique (aspirine) qui inhibe COX , - les anticoagulants (AVK) vont bloquer la synthèse du cycle oxydoréduction de la vitamine K.

Les enzymes ciblées peuvent aussi être non humaines, et appartenir à des microorganismes. On

répertorie les enzymes virales, les enzymes bactériennes et les enzymes fongiques ou parasitaires.

Pour les enzymes virales, les médicaments vont empêcher le virus de traverser la membrane cellulaire,

utiliser la machine cellulaire pour proliférer : le cas des antiviraux comme le tamiflu

Ceux qui vont bloquer les reverses transcriptases vont bloquer directement les enzymes, et va empêcher

machinerie humaine de proliférer er au génome humain

Les antibiotiques qui vont perturber la structure de bactérien, provoquer de cassures à certain

endroit et bloquer la synthèse de la paroi bactérienne (anti beta lactamase)

Les antifongiques et antiparasitaires vont lier et inhiber les ergostérols (équivalent du cholestérol pour

les membranes fongiques) qui permettent la stabilité des membranes. A chaque fois on essai soit de bloquer la synthèse de la membrane, soit des organismes

IV. Contrôle artificiel de

Tout de bloquer des protéines -à-dire bloquer tout ce qui était est thérapeutiques qui sont en développement et qui vont bloquer les transcriptions des gènes 12/13 oit avec

antisens qui bloque la traduction, soit les deux autres stratégies qui sont les silencing RNA et les micro

RNA, avec pour but de dégrader les ARN messagers

A. ARN antisens

a) Principe Comment fonctionne les ARN antisens, dans une cellule normale on voit double brin, qui est transcris un ARN simple brin dans le cytosol puis traduit en protéine lorsque notre ADN est transcrit puis notre ARN simple brin est dans le

cytosol, on va mettre des ARN-séquences-complémentaire des ARN transcrit, ce qui va induire une

dimérisation du brinquotesdbs_dbs12.pdfusesText_18

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