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N° - juin 2018

Mise au point :

E-santé :

gadget ou réel espoir ?

Les cahiers de

myologie

AFMTELETHON

INNOVER~ OIJIERIR \

Lescahiersde

myologie N o

16JUIN2018

RŽdaction

Directricesdelapublication

GisèleBonne

LaurenceTiennot-Herment

Directeursdelarédaction

MichelFardeau

J.AndoniUrtizberea

Directeursadjointsdelarédaction

Jean-ClaudeKaplan

GuillaumeBassez

ValérieAllamand

Rédactriceenchef

TuyNgaBrignol

Correspondance

SFM g.bonne@institut-myologie.org

AFM-Téléthon

BP59-91002Évrycedex

cahiersdemyologie@afm-telethon.fr

Siègesocial

InstitutdeMyologie

75651Pariscedex13

Réalisation

EDPSciences

109,avenueAristideBriand

92541MontrougeCedex,France

17,avenueduHoggar

PAdeCourtaboeuf

91944LesUlis,France

www.edpsciences.org

Miseenpage

CorletImprimeurS.A.

ZIroutedeVire

14110Condé-sur-Noireau,France

Parution

2numéros/an

Allemagne:WernerStenzel

Argentine:AlbertoL.Rosa

Belgique:PeterVandenBergh

Bénin:JulesAlao

Brésil:EdmarZanoteli

Canada:Jean-PierreBouchard

Chili:JorgeA.Bevilacqua

Chypre:KyproulaChristodoulou

Croatie:NinaCanki-Klein

Espagne:CarmenNavarro

États-Unis:KevinFlanigan

Finlande:BjarneUdd

Italie:CorradoAngelini

Japon:KeikoIshigaki

Liban:AndréMégarbané

Maroc:IlhamSlassi

Mexique:Rosa-ElenaEscobar

Pérou:RicardoFujita

Royaume-Uni:KateBushby

Russie:MariaKovalchuk

Suède:AndersOldfors

Suisse:ThierryKuntzer

Tunisie:FayçalHentati

E-santŽ:gadget ourŽelespoir?

IllustrationValérieAllamand

www.cahiers-myologie.org 2N o

17JUIN2018Lescahiersdemyologie

ÉDITORIAL

S oixanteansde combatssansmerci contrela maladie,avec,comme deviseimmuable,ces trois mots:refuser, résister,guérir.À l'originedenotre Association:l avolontéet ledésespoirdequelquesparents, tousmuspar unseulinstinct, celuidesauver leursenfants. C'estainsiqu'en février1958,neuf parentssontdevenus lespremiersadministrateurs del'AssociationFrançaise contrelaMyopathie ;Yolainede Kepper,acceptantd'en assurerlaprésidence. Ilfaudraune décennie(1958-1968)pour existeretfaire connaître.Lesenfants étaientreçusen consultationparle DrJeanDémos àl'hôpitalNecker. Latabled'examen était enfaitun litdeplage dépliéaumilieu desappareilsde laboratoireduPr RobertDebré. La2 e décennie(1968-1978)verra en1969la reconnais- sancedela myopathiecommeaffection delonguedurée etlaprise enchargeà 100%des soins.Parallèlement,le réseaudesmilitants sestructureavec lamiseen placede nospremièresdélégations régionales. Unenouvelledimension etunegrande ambitioncaractéri- sentla3 e décennie(1978-1988).Le 30septembre1986, lorsdu2 e colloquesurles maladiesneuromusculairesde Tours,lechercheur AnthonyMonacoannonce ladécou- vertedugène delamyopathie deDuchenne.Un anplus tard,le1 er

Téléthon-c'était le4décembre 1987,sur

Antenne2- entamaitunecarrière sansprécédent.Les moyensétaientlà, enfin. La4 e décennie(1988-1998)a étéàl'origine del'épopée delagénétique etdela naissance,ouplutôt renaissance selonlePr MichelFardeau,de lamyologie.Les premiers servicesrégionauxde l'AFMvoientle jouravecles premiers techniciensd'insertion.Au mêmemomentou presque, Généthon,lelaboratoire financéparles donsdespremiers Téléthons,estcréé. Cecentrede génomiquemetla pre- mièrecartephysique àla dispositiondela communauté scientifiqueinternationaleen 1992,suiviepar lapremière cartegénétiqueen 1996.Enparallèle, pourqueles malades

etlesfamilles puissentobtenirréponse àleursquestions, l'AFMcréeAllogènes en1995et soutientOrphaneten 1996.Labonne échellepournos maladesétantle niveaueuropéen,nousavons crééEurordisen 1997avectrois autresassociationsde malades.Pourcomprendre lesméca-nismesdenos maladiesneuromusculaires,il faudraconstruireavecdes partenairesinstitutionnels,l'Institut deMyologie,uncentre rassemblantdansun mêmehôpital,enseignement,recherche,soins etexpertisemédicale. La5

e décennie(1998-2008)sera marquéeparla recon- naissanced'unestratégie etdespremières victoiresthéra- peutiques.LaSociété FrançaisedeMyologie voitlejour en

2002.L'Écoled'Été deMyologiede Parisacquiertune

réputationinternationaleet l'InstitutdeMyologie s'impose commeunacteur majeurdansla compétitionmondialeen directiondesthérapeutiques. En2005,I-Stem estcréé, contreventset marées,grâceau soutiendel'Inserm etde l'AFM-Téléthon.Dixans après,l'intérêtdes cellulessou- chesestprouvé pourlathérapie cellulaire. Depuis,noussoutenons plusd'unetrentaine d'essaisclini- quesenthérapie génique,thérapiecellulaire etenpharma- cologie.Prèsde lamoitiéd'entre euxconcernentdes mala- diesneuromusculaires,les autressontliées àd'autres maladiesrares.Enfin en2016,l'AFM-Téléthon etlefonds d'investissementSPIde BpifrancecréentYposKesi, lepre- mieracteurindustriel pharmaceutiquefrançaisdédié aux maladiesrarespour ledéveloppementet laproductiondes produitsdethérapies géniquesetcellulaires. Aujourd'hui,àl'heure dugrandvirage destraitements,à l'heuredela multiplicationdesessais, nousavonsune obli- gationd'efficacitéthérapeutique, àun prixjusteet maîtrisé.

Plusquejamais, nousdevonsnous mobiliseretagir

ensemblepourcette nouvellegrandeétape denotrehis- toire:GUÉRIR.

Refuse,resist,cure: nowmorethan ever

LaurenceTiennot-Herment

Présidentedel'AFM-Téléthon

LIENSD'INTÉRÊT

LíauteurdÈclareníavoir aucunliendíintÈrÍt concernantlesdonnÈes publiÈesdanscet article. Cah.Myol.2018;1 7:3?L.Tiennot-Herment,publié parEDPSciences,2018 https://doi.org/10.1051/myolog/201817001

Lescahiersdemyologie

N o

17JUIN20183

SOMMAIRE

N o

17-juin2018

ÉDITORIAL/EDITORIAL

3 d'actualité

Refuse,resist,cure:nowmorethanever

LaurenceTiennot-Herment

HISTORIQUE/HISTORICALNOTES

5

Médicamentsorphelins:unnouveau concept

àl'épreuvedutemps

Orphandrugs:anewconcepttothetestoftime

TuyNgaBrignol

PHYSIOLOGIE/PHYSIOLOGY

11

Cellulessatellitesetcellulessouches

musculaires

Satellitecellsandmusclestemcells

BénédicteChazaud

CASCLINIQUE/CASEREPORT

15

Uncasdemyopathiemyofibrillaireinfantile

dûàunemutationdanslegèneFLNC

Infantileonsetmyofibrillarmyopathyasanew

phenotypeofFilaminCmutation

NathalieStreichenberger

PRISEENCHARGE/MANAGEMENT

19

Lesenjeuxactuelsdel'ETPpourlesmaladies

neuromusculaires

ThecurrentstakesofPTEforneuromuscular

diseases

Jean-PhilippePlançon

patientswithneuromusculardisease'sneeds

KarimaAhnache

MISEAUPOINT/FOCUS

24

E-santé:gadget ouréelespoir?

E-Health:hypeorhope?

SylvieMarion,SandrineSegovia-Kueny

LUPOURVOUS/LITERATUREREVIEW

30

Préclinique/Preclinicalstudies

Del'importancedelabiopsiemusculaire

Theimportanceofmusclebiopsyinpatients

withdystrophinopathy

DominiqueMornet

31Génétique/Genetics

delaRyanodinedetype3(RYR3)

Ryanodinetype3receptor(RYR3)

ValérieAllamand

CONTENTS

Number17- June2018

33Clinique/Clinicalresearch

DMD:u ndéficitdescapacitésd'apprentissage

implicited'originecérébelleuse?

DMD:adeficitofimplicitlearningabilities

ofcerebellarorigin?

MYOLOGIEDANSLEMONDE/

MYOLOGYAROUNDTHEWORLD

35

LeCentreneuromusculairedesPays-Bas

TheNeuromuscularCenteroftheNetherlands

CarlosVrins,LeonardvandenBerg

PARTENARIATS/PARTNERSHIPS

39

JSFM2017/

THE15 th

FRENCHSOCIETYOFMYOLOGYANNUALMEETING2017

43

Prixcommunicationorale/OralCommunication

Awards

Rev-erb-

:uneciblethérapeutique contrelapertedemassemusculaire?

Rev-erb-

:atherapeutictargettocounteractskeletal musclemassloss?

HélèneDuez,SteveLancel

Single-cellmasscytometryanalysisofaged

distinctfromsatellitecells

JustinY.C.Law,M.MonaSiu, RaymondWan,

lorsdudéveloppementdelapatte chezladrosophile earlydevelopmentofDrosophilaleg

CedricSoler

Duchennemusculardystrophy:adevelopmental

disease? 52

AGENDA/FORTHCOMINGMEETINGS

4N o

17JUIN2018Lescahiersdemyologie

HervéNabaretteDirectiondesAffairesPubliques,AFM-Téléthon,Évry,FranceJuliettePeterkaDirectionJuridiquedesaffairesscientifiquesetmédicales,AFM-Téléthon,Évry,FranceJ.AndoniUrtizberea Centredecompétenceneuromusculaire,Filnemus,HôpitalMarin,Hendaye,FranceTuyNgaBrignolDépartementMyoinfo,DirectiondesActionsMédicales,AFM-Téléthon,Évry,FranceContacthnabarette@afm-telethon.fr

HISTORIQUE

Médicamentsorphelins:unnouveau

conceptàl'épreuvedutemps lesquestionnementsqu'ellesuscite.

Introduction

Cetarticleretrace l'histoiredel'environnement

réglementairedesmédicaments orphelins,enparti- culierparrapport àl'actefondateur qu'aconstitué l'

OrphanDrugAct de1983[1]. Cettepremièreloi

américaineaservi demodèlepour d'autreslois nationaleseta inspirédestextes similairesdansles années1990à Singapour,auJapon, puisenAus- tralie.Ellea gagnél'Europeen 1999quandle Par- lementeuropéena adoptéleRèglement (CE) n o

141/2000[2],texte entréenvigueur enjanvier

2000.
Ladéfinitionde médicament"orphelin »(c'est- à-diretraitantune maladiedélaisséecar nonren- table)n'estpas universelleetdépend delalégislation etdespolitiques adoptéesparchaque régionou pays.

D'unpointde vueconceptuel,le médicament

orphelinpeutêtre illustrépartrois casdefigure [3]: desproduitsdestinés autraitementdes maladies pourdesindications rares),desproduits nondéve- loppéscarissus d'unprocessusde recherchenon brevetableouconcernent desmarchésnon solvables AuxÉtats-Unis,un médicamentorphelinest défini commeunmédicament destinéàtraiter unemaladie touchantmoinsde 200000personnes, ouquine serapasrentable danslessept anssuivantl'appro- bationduditmédicament parlaFoodandDrug

Administration(FDA).Leconcept de"médica-

mentorphelin» recouvrelà-basaussi bienlesmédi- caments,lesproduits biologiques,lesdispositifs

médicauxqueles produitsdiététiquesou derégime.EnEurope,une maladieestconsidérée commerarequandelleaffecte moinsd'uncitoyen sur2000. Autrementdit,lestatutdemédicamentorphelinpeutêtreaccordénotamment lorsquelaprévalence delamaladienedépasse pas5cas pour10000 habi-tants,oulorsqu'elle estplusfréquente maisquela rentabilitérisqued'être insuffisante.(Vules phasesd'élargissementdel'Union Européenne(UE),l'utili- sationd'unratio estpluspertinente qu'unseuilde population).Toujoursd'après leRèglement(CE) n

o

141/2000,lesdispositifs médicaux,lescomplé-

paséligiblesau statutdemédicaments orphelins[4].

Lagenèseduconceptde"médicament

orphelin»aux États-Unis L'idéedemédicament "orphelin» aétéévoquée pourlapremière foisauxÉtats-Unis pardesprofes- sionnelsdela santé,soucieuxde l'abandonpar l'industriepharmaceutiquede médicamentsnon rentables,etpar lesassociationsde patientsconcer- néesparles maladiesrares.Dans ladeuxièmepartie desannées1970, plusieursrapportssur lesmala- diesrares,la situationdesmalades etlarareté des traitementsontété publiés,tandisque naissait l'associationdemalades NationalOrganizationfor RareDisorders(NORD). Ilapparaissaitque larareté desmaladiespénalise larentabilitédes produitsde santé,d'autantqu'aux États-Unis,audébut des années1960,les règlessurles essaisétaientdeve- nuesplusstrictes etquele coûtderecherche etdéve- loppementavaitaugmenté [5].L'industriepharma- ceutiquenemilitait paspourun traitementàpart de cesmédicaments,mais pourunassouplissement globaldesrègles d'accèsaumarché [6].

HISTORIQUE

Cah.Myol.2018;1 7:5-10H.Nabaretteetal.,publiéparEDPSciences,2018 https://doi.org/10.1051/myolog/201817002

Lescahiersdemyologie

N o

17JUIN20185

Lesautoritéssanitaires américainesontainsi prisconsciencedela nécessitéd'unelégislation surlemédicamentorphelin,et en1983a étésignéle désormaiscélèbreOrphanDrugAct .Le Président

RonaldReaganétait audébuttrès réticent,inquiet ducoûtpossible desincitationsfiscales [5].

L'avancéelaplus significativedece textedeloi a

étédedéfinir uncadredestiné àfixerle champdu marchédesmédicaments orphelins.Dansla version initialedutexte, pourobtenirla désignationdemédi- camentorphelin,le fabricantdevaitfournir desélé- mentsdepreuve permettantd'affirmerle caractère nonrentabled'un médicament.LaFDA atoutefois jugéimpossiblede déterminersiun médicament étaitéligibleà cestatut ensebasant surleseulprix duproduitet surlecoût desondéveloppement. Une incidenceplafondde 0,05%,soit uneprévalence de100000 patientsauxÉtats-Unis, aétéproposée. Cechiffrea étéfinalementporté à200000 carun seuilde100 000auraitexclu aumoinstrois mala- dies:l esyndromede GillesdelaTourette,lasclé- roseenplaques etlanarcolepsie [6].

L'obtentiondela désignationdemédicament

orphelinavantla demanded'autorisationde mise surlemarché, permetaulaboratoire pharmaceu- tiqued'obtenirdes avantagesnonnégligeables à touslesstades dedéveloppementdu médicament: assistancedansle processusdedéveloppement, créditd'impôtégal à50 %desfrais engagéspour lesinvestigationscliniques, assistancetechniquelors delaréalisation dudossier,allègement desprocé- duresadministratives(exemption defraisde dépôt dedemande,réduction desdélaiset dumontantdes

droitsd'enregistrement),évaluation accélérée(fasttrack),claused'exclusivité (nonconcurrence)de commercialisationdesept ansunefois l'autorisationdemisesur lemarchéobtenue. Enamont,la législationaméricaineinclut aussidesfinancementsderecherche, parlaFDA. L'essaimageàtraverslemondeEnAsieetenAustralieÀSingapour,la politiquedesmédicaments orphe-linsestbasée suruneordonnance datantde1991 "Organisedsupplyof OrphanDrugs».

AuJapon,le gouvernementjaponaisa révisé,en

1993,laloi pharmaceutiqueafinde promouvoirla

rechercheetle développementdesmédicaments orphelins.Lestatut demédicamentorphelin peut êtreaccordéà unmédicament silamaladie estincu- rableetsi lenombrede patientsatteintspar cette maladiesurle territoirejaponaisest inférieurà

50000.

EnAustralie,le systèmedédiéaux médicaments orphelinss'estmis enplaceen 1990etde façon complèteen1997. Ilestun dessystèmesqui offre lemoinsd'avantages.

EnEuropeetenFrance

L'Europecomptequelques 450millionsd'habi-

tants,etparmi eux,30millions (UE)souffriraient d'unemaladierare. Leretardde l'Europepourse doterd'unelégislation surlesmédicaments orphelinsvientdu faitque celle-ciétaitlogiquement subordonnéeauxavancées enmatièred'unification duprocessusde misesurle marché. Lesgrandesdates delalégislation surlesmédicaments orphelinsdansle monde[8] •1983:Première loisurles médicamentsorphelinsadoptée auxÉtats-Unis

•Années90: Adoptiond'unelégislation similaire-1991: àSingapour-1993: auJapon -1997: enAustralie

•1999:Adoption parleParlement européenduRèglement concernantlesmédicaments orphelins

•2000:Création duComitépour lesmédicamentsorphelins (COMP)sousl'égide del'Agenceeuropéenne du

médicament(EMA),Londres. Aumilieudes annŽes1990,le dŽbatsurles mŽdi- camentsorphelinssÕest inscritdansle cadreplus gŽnŽralvisantˆ intŽgrerlemarchŽ pharmaceutique europŽenetˆ harmoniserlesdiffŽrentes rŽglemen- tationssurles mŽdicamentsenEurope. LÕexempleamŽricainŽtait observŽ,maisune 6N o

17JUIN2018Lescahiersdemyologie

HISTORIQUE

d'utilisationlorsqu'aucunindustriel nedésiraitpro- duirelemédicament.Cecadrederéflexionnetraitaittoutefoispasdu développementdeproduits condamnésàn epasêtre viableséconomiquement.Cedernierargument s'estimposédans laréflexioneuropéennedesannées 1990,d'autantque lalégis-lationsurles médicamentsorphelinsapparaissait commefavorableà lacroissance del'industriedes biotechnologiesauxÉtats-Unis [6].Le16décembre 1999,leRèglement (CE)n

o

141/2000duParlement européenetdu Conseil

surlesmédicaments orphelinsaété adoptéetest entréenvigueur enjanvier2000 [2].L'Europes'est ainsidotéed'un cadrejuridiquepour lesmédica- mentsorphelins.

L'Agenceeuropéennedu médicament(EMAou

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